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前言
基于片段的药物设计（Fragment-based drug discovery，FBDD）是目前药物发现的一个主要策略。今天为大家分享2020年1月J Med Chem 发表的2018年全年基于片段的先导化合物发现论文汇总分析（DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b01581）。该综述系统的分析了2018年基于片段发现先导应用的靶点、片段化合物的筛选方法、理化性质及配体效率等。
如下图所示，为2018年激酶靶点运用基于片段发现先导化合物的报道，共9个，其中从片段到先导化合物的优化过程请查看相应参考文献。
下图为激酶以外的靶点报道，其中涵盖蛋白酶、溴结构域蛋白、GPCRs、核受体、离子通道等一系列的靶点。
2015 -2018年基于片段发现先导的靶点如下图所示，4年汇总来看激酶、蛋白与蛋白之间相互作用（PPI）研究为主，这与抗肿瘤药物研发靶点热度的大背景一致。
近4年来筛选化合物片段的方法如下图所示，生化实验筛选一直是最主要的筛选方法，2017年及2018年更是占据近50%；虽然基于配体的核磁总的来看排名第二，但是其在2017年及2018年的应用明显下滑。
从下图可以看出，不同筛选方法获得的片段分子活性/亲和力分布区间差异显著，其中基于生化实验的筛选方法具有显著的优势。
下图所示，其中基于生化实验的筛选方法主要集中于激酶靶点，主要原因是激酶的酶活筛选体系易构建；非激酶靶点难建立酶活体系，常用的是蛋白核磁和表面等离子共振实验（SPR）筛选。
化合物片段选择的条件一般适用“3规则”，分子量＜300，cLogP≤3，氢键供受体≤3，随着片段的优化，分子量、cLogP及氢键供受体增加明显。
关于配体效率，普遍认为片段优化为先导化合物后配体效率会降低，因为随着结构优化增加了更多对结合能无贡献的原子，但是本文对比后发现从片段优化为先导化合物后，其配体效率并未明显改变。
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