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夷陵之战惨败后，刘备回到永安，由于疲惫、惭愧各种情绪的侵袭，身患重病，不能再回成都，便叫丞相诸葛亮从成都感到永安，嘱托后事。
公元223年，汉主刘备病重，临终前嘱托丞相诸葛亮辅佐太子，让尚书令李严做诸葛亮的副手。刘备对诸葛亮说：“你的才能胜过曹丕十倍，一定能使国家安定，最终完成光复汉室的大业。如果刘禅还值得辅佐，那你就辅佐他；如果他不争气，你就取他的位置而代之吧。”诸葛亮流着泪说：“臣下一定竭尽全力辅佐太子，忠贞不贰地为国效命，至死不渝！”汉王又下诏给太子：“不要因坏事很小就去做，也不要因为好事很小就不去做！只有贤明和德行，才会使人折服。为父德行尚浅，不值得你们效法。你与丞相共同处理政务，对待他要像父亲一样。”4月，汉王刘备病逝于永安，谥号为昭烈皇帝。丞相诸葛亮护送灵车回到成都，由李严作中都护，留下镇守永安。5月，十七岁的太子刘禅即位，改年号为建兴，封丞相诸葛亮为武乡候，兼任益州牧。政事无论大小，刘禅都听诸葛亮的意见。
诸葛亮曾经亲自校对公文，主簿杨颙径直入内劝他说：“治理国家是有制度的，上司和下级做的工作不能混淆。请您允许我以治家做比喻；现在有一个人，命奴仆耕田，婢女烧饭，雄鸡报晓，狗咬盗贼，以牛拉车，以马代步，家中事物无一旷废，要求的东西都可以得到满足，休闲自得，高枕无忧，只是吃饭饮酒而已。忽然有一天，他对所有的事情都要亲自去做，不用奴婢、鸡狗、牛马，结果劳累了自己的身体，陷身琐碎事务之中，弄得疲惫不堪、精神萎靡，却一事无成。难道他的才能不及奴婢和鸡狗吗？不是，而是因为他忘记了作为一家之主的职责。如今您管理全国政务，却亲自校改公文，终日汗流浃背，不是太劳累了吗？”诸葛亮深深表示感谢。
邓芝对诸葛亮说：“如今皇上年幼弱小，刚刚即位，应派重要使臣到吴再次声明和好的愿望。”诸葛亮说：“我对此事以考虑很久了，只是一直没有合适的人选，现在找到了。”邓芝问：“这人是谁？”诸葛亮说：“就是使君你啊！”于是，诸葛亮派邓芝以中郎将的身份与吴重建友好关系。10月，邓芝到达吴国。当时吴王尚未和魏断绝关系，所以犹豫不决，没有立即接见邓芝。邓芝便自己上表请求接见，上表说：“臣下这次来，也是为吴着想，不仅仅只为蜀的利益。”吴王这才接见了他，说：“”孤确实愿意与蜀和好，只是担心蜀国君主幼弱，疆域狭窄，势力不强，给魏以可乘之机，你们无法保全自己。邓芝对他说：“吴、蜀两国，占有四个州的地域。大王您是当世的英雄，诸葛亮也是一代人杰。蜀国地势险要，防守坚固，吴国有长江等三条大江的阻隔。两国的优势加在一起，再联合起来像唇齿一样相辅相依，进可兼并天下，退可与魏鼎足而立，这是很自然的道理。假如大王归附于魏，魏一定会进一步提出无理要求，上逼您朝拜，下求太子做人质，如果不服从，便以讨伐叛逆为借口，发动进攻，蜀则顺流东下，趁机分取利益，到那时，江南之地可就不再为大王您所有了。”吴王沉默了很久，说：“你说的很对。”于是，吴和魏断绝关系，专与蜀汉和好。
刘备临终时对诸葛亮那番“嗣子不才君可取”的话一直为人们所津津乐道。有相当一部分人认为这是刘备临终时的激将法，让他死心塌地辅佐刘禅，不敢造次。毛宗岗也曾点评说：“或问先生令孔自取之，为真话乎？为假话乎？曰：以为真则真，以为假则假也。”言下之意他是不信的。明朝的李贽就更直接了，干脆大呼：“玄德真奸雄也！”而陈寿却说这是“君臣之至公，古今之盛轨也”；《资治通鉴》的注者胡三省也认为：“自古托孤之主，无如昭烈（刘备）之明白洞达者。”赵翼亦盛赞刘备托孤之语云：“千载天下，犹见其肝隔本怀，岂非真性情之流露。”
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